Biorreator: o que é, como funciona e como escolher conforme a escala

Um biorreator é um equipamento que mantém condições controladas para que células, microrganismos ou enzimas realizem um processo biológico, como crescer, fermentar ou produzir uma proteína.

A definição da IUPAC descreve o biorreator como o aparelho usado para conduzir qualquer tipo de bioprocesso , com o fermentador e o reator enzimático como exemplos clássicos.

A importância desse equipamento aparece nos números da indústria. Um levantamento publicado na Nature Biotechnology contou 197 biofármacos aprovados nos Estados Unidos e na União Europeia entre janeiro de 2018 e junho de 2022, com vendas globais de US$ 343 bilhões em 2021 . Dos produtos recombinantes fabricados em sistemas celulares, a maioria vem de células de mamífero, um tipo de cultivo que depende de biorreatores bem controlados do laboratório à fábrica.

Neste guia, você vai entender:

• o que é um biorreator e para que ele serve;
• quais são as partes de um biorreator e como elas trabalham juntas;
• os tipos de biorreatores segundo o design e segundo a escala;
• os modos de operação mais usados;
• as principais aplicações na indústria e na pesquisa;
• os critérios para escolher o biorreator adequado ao seu processo.

O que é um biorreator e para que ele serve

Células e microrganismos são exigentes. Pequenas variações de temperatura, pH ou oxigênio mudam a velocidade com que crescem e a quantidade do produto que entregam. O biorreator existe para manter essas condições estáveis durante todo o cultivo.

Um frasco no agitador orbital também cultiva células, mas oferece pouco controle. No biorreator, cada variável importante é medida continuamente e corrigida quando sai da faixa desejada. O resultado é um processo que pode ser repetido, documentado e levado para volumes maiores.

Por isso, o biorreator aparece em etapas muito diferentes: na triagem de linhagens em um laboratório de pesquisa, no desenvolvimento de um meio de cultura, na produção piloto de lotes para estudos pré-clínicos e na fabricação industrial de medicamentos, enzimas e alimentos fermentados.

Partes de um biorreator

Apesar das diferenças de tamanho e formato, quase todo biorreator é montado a partir dos mesmos blocos. Conhecer cada um ajuda a entender por que dois equipamentos com o mesmo volume podem ter desempenhos tão diferentes.

• Vaso: o recipiente onde fica o cultivo. Em bancada costuma ser de vidro; em escala piloto e industrial, de aço inoxidável. Também existem vasos descartáveis de uso único.
• Sistema de agitação: um motor e um ou mais impulsores que misturam o conteúdo, distribuem nutrientes e quebram as bolhas de gás.
• Sistema de aeração: tubos ou aspersores que injetam ar, oxigênio, nitrogênio ou CO ₂ no meio de cultura.
• Sensores: sondas que medem temperatura, pH, oxigênio dissolvido, espuma, nível e, em alguns casos, biomassa e gases de saída.
• Controle de temperatura: camisa dupla, resistências ou dedos de resfriamento que aquecem e resfriam o cultivo.
• Bombas: adicionam ácido, base, nutrientes e antiespumante na quantidade certa.
• Software de controle: recebe os dados dos sensores, compara com os valores programados e aciona os atuadores.

Essas partes funcionam como um sistema. Um sensor preciso de pouco serve se a bomba de base não responde a tempo, e uma boa agitação perde valor se o software não registra os dados do lote. Na hora de avaliar um equipamento, vale olhar o conjunto.

Como funciona um biorreator

O funcionamento de um biorreator segue um ciclo simples: medir, comparar e corrigir. Os sensores informam o estado do cultivo, o controlador compara esse valor com o ponto definido pelo operador e aciona o atuador necessário.

Um exemplo prático: durante o crescimento, muitas bactérias produzem ácidos que baixam o pH do meio. Quando o sensor detecta a queda, o controlador liga a bomba de base até o pH voltar ao valor programado. O mesmo raciocínio vale para temperatura, espuma e oxigênio.

O oxigênio merece atenção especial. Em processos aeróbios, ele é um substrato essencial, mas se dissolve pouco em meios aquosos. Por isso, precisa ser fornecido de forma contínua, e a taxa de transferência de oxigênio (OTR) deve ser conhecida para projetar e escalonar biorreatores . Agitação e aeração existem, em boa parte, para resolver esse problema.

Em processos anaeróbios, a lógica se inverte: o sistema precisa manter o oxigênio fora do vaso, geralmente com gaseificação de nitrogênio. Em todos os casos, o cultivo também precisa permanecer estéril, o que exige vedações confiáveis e um método adequado de esterilização.

Tipos de biorreatores segundo o design

O design define como o biorreator mistura o conteúdo e transfere oxigênio. Cada formato atende melhor a determinado tipo de célula ou processo.

• Tanque agitado: o formato mais usado em cultivo microbiano e celular. Impulsores mecânicos promovem a mistura e a transferência de massa.
• Coluna de bolhas e airlift: o próprio gás movimenta o líquido, sem agitação mecânica intensa. São opções para células sensíveis ao cisalhamento.
• Leito fixo e leito fluidizado: as células ou enzimas ficam imobilizadas em um suporte enquanto o meio circula.
• Fotobiorreator: fornece luz de forma controlada para o cultivo de microalgas e outros organismos fotossintéticos.
• Uso único: o vaso é uma bolsa descartável, o que reduz a limpeza entre lotes e o risco de contaminação cruzada.

Na prática, o tanque agitado domina o desenvolvimento de bioprocessos porque combina boa mistura, controle preciso e um caminho de escalonamento bem estudado. É esse o formato dos equipamentos apresentados na próxima seção.

Tipos de biorreatores segundo a escala

Um bioprocesso raramente nasce grande. Ele começa com dezenas de pequenos experimentos, passa por testes em alguns litros, é validado em escala piloto e só então chega à produção. Em cada etapa, a pergunta muda, e o biorreator ideal muda junto.

Microbiorreatores: muitos experimentos ao mesmo tempo

Os microbiorreatores trabalham com volumes de microlitros a poucos mililitros por poço. A grande vantagem é o paralelismo: dezenas de condições testadas simultaneamente, com medição contínua, no espaço de um único equipamento de bancada.

Eles são usados na triagem de cepas, na otimização de meios de cultura e nos primeiros testes de estratégias de alimentação. A ideia é descobrir rapidamente quais condições merecem ir para a próxima escala.

Nessa faixa está o BioLector XT , da Beckman Coulter. Ele usa placas de 48 poços com volumes de 800 a 2.400 µL por poço, conforme o tipo de placa e a agitação , e mede online biomassa, fluorescência, pH e oxigênio dissolvido. Com o módulo microfluídico opcional, cada poço recebe controle de pH e alimentação independentes. Para laboratórios que buscam automação completa, existe a integração do BioLector XT com o manipulador de líquidos Biomek i5 .

Biorreatores de bancada: onde o processo ganha forma

Os biorreatores de bancada trabalham na faixa de alguns litros, geralmente com vaso de vidro. É nessa escala que o processo é caracterizado em detalhe: cinética de crescimento, estratégias de alimentação, efeitos da agitação e da aeração. Também é aqui que se fazem estudos de scale-down, que simulam em pequeno volume as condições da produção.

Uma diferença importante entre modelos de bancada é o método de esterilização. Nos sistemas autoclaváveis, o vaso é levado à autoclave e depois reconectado. Nos sistemas esterilizáveis in situ, o vaso é esterilizado no próprio lugar, como acontece nos equipamentos industriais.

O RALF , da Bioengineering AG, representa o primeiro grupo. É um biorreator autoclavável de vidro, com capacidades de 1,3 a 4,5 litros e até seis biorreatores controlados por uma única unidade , preparado para batelada, batelada alimentada e perfusão.

O KLF , do mesmo fabricante, representa o segundo. Ele é esterilizado in situ por aquecimento elétrico, o que o torna útil em laboratórios sem linha de vapor, e oferece capacidades de 1,6 a 2,5 litros, com vaso de vidro ou de aço inoxidável .

Biorreatores piloto: a ponte entre pesquisa e produção

Na escala piloto, o volume passa para dezenas ou centenas de litros e o vaso normalmente é de aço inoxidável. O objetivo é confirmar que o processo se comporta bem fora do laboratório e produzir material para estudos pré-clínicos ou clínicos. Limpeza e esterilização automatizadas (CIP e SIP) e documentação para ambientes regulados passam a ser requisitos.

O NLF foi pensado para essa transição. Ele tem capacidades de 11, 13 e 20 litros, vaso de aço inoxidável, SIP e CIP automatizados e documentação conforme FDA e EMA para aplicações pré-clínicas . Para volumes maiores, o LP/P cobre de 28 a 1.000 litros com tecnologia GMP, voltado a produção clínica e escalonamento.

Biorreatores de produção industrial

Na escala industrial, cada biorreator é praticamente um projeto de engenharia. Os desafios crescem com o volume: misturar milhares de litros de forma homogênea, transferir oxigênio suficiente e remover o calor gerado pelo metabolismo. Por isso, esses sistemas costumam ser dimensionados para o processo específico do cliente.

O Biorreator de Produção atende de 30 a 25.000 litros, e as Plantas de Biofermentadores são projetadas sob medida para cultivo microbiano em volumes de até 50.000 litros.

A tabela abaixo resume a relação entre escala, objetivo e equipamento:

Um detalhe facilita a transferência entre essas etapas: segundo a Bioengineering, seus sistemas de laboratório e piloto usam o mesmo software BioSCADA das plantas de produção . Manter a mesma lógica de controle entre escalas reduz a quantidade de variáveis que mudam de uma etapa para outra.

Modos de operação do biorreator

Além do tamanho, o que muda o resultado de um cultivo é a forma como nutrientes entram e produtos saem. Os quatro modos mais comuns são:

• Batelada (batch): todos os componentes entram no início e nada é adicionado depois, exceto ácido, base e antiespumante. É simples e útil para estudar o comportamento básico da cultura.
• Batelada alimentada ( fed-batch ): nutrientes são adicionados ao longo do cultivo. Permite controlar o crescimento e alcançar densidades celulares mais altas.
• Contínuo: meio fresco entra enquanto parte do cultivo sai na mesma vazão, mantendo o sistema em estado estável por longos períodos.
• Perfusão: o meio é renovado continuamente, mas as células ficam retidas no biorreator. É comum em cultivos de células de mamífero.

A escolha do modo depende do organismo, do produto e da escala. Muitos processos industriais de proteínas recombinantes usam batelada alimentada, enquanto a perfusão ganha espaço quando o produto é instável ou quando se busca alta produtividade em volumes menores.

Aplicações dos biorreatores

Na indústria farmacêutica e de biotecnologia, os biorreatores produzem anticorpos monoclonais, vacinas, proteínas recombinantes, vetores virais, antibióticos e enzimas. As células de ovário de hamster chinês (CHO) são a principal plataforma entre os sistemas de mamífero e, segundo o mesmo levantamento da Nature Biotechnology, alcançam títulos de anticorpos de 3 a 8 g por litro em escala de produção .

Fora do setor farmacêutico, os biorreatores estão na produção de probióticos, leveduras, enzimas industriais e ingredientes alimentares, no cultivo de microalgas, na produção de biocombustíveis e no tratamento biológico de efluentes. Na pesquisa acadêmica, são ferramentas para estudar o metabolismo microbiano e desenvolver novos processos.

Como escolher um biorreator

Não existe um biorreator melhor em termos absolutos. Existe o equipamento mais adequado para o organismo, a etapa e as exigências de cada processo. Estes são os critérios que mais pesam na decisão:

• Organismo: bactérias e leveduras toleram agitação intensa e têm alta demanda de oxigênio; células de mamífero são mais sensíveis ao cisalhamento.
• Objetivo da etapa: triagem pede paralelismo; caracterização pede controle fino; produção pede volume e robustez.
• Esterilização: autoclavável, in situ ou uso único, conforme a infraestrutura disponível e a frequência dos lotes.
• Requisitos regulatórios: processos em ambiente GMP exigem documentação e rastreabilidade de dados, como as previstas no 21 CFR Part 11 .
• Continuidade entre escalas: geometria semelhante e o mesmo sistema de controle facilitam o escalonamento.

Responder a esses pontos antes da compra evita investir em um equipamento superdimensionado ou incapaz de acompanhar o crescimento do processo. Se quiser comparar modelos para o seu caso, veja a linha completa de biorreatores e biofermentadores ou converse com um especialista da Innotec.

Perguntas frequentes sobre biorreatores

O que é um biorreator, em poucas palavras?

É um equipamento que mantém condições controladas, como temperatura, pH, oxigênio e agitação, para que células, microrganismos ou enzimas realizem um processo biológico.

Qual a diferença entre biorreator e fermentador?

Fermentador é o termo tradicional para o cultivo de microrganismos. Biorreator é mais amplo e inclui também células animais, vegetais e enzimas. Em processos microbianos, os dois termos costumam ser usados como sinônimos.

Qual a diferença entre biorreator e microbiorreator?

A escala e o paralelismo. O microbiorreator trabalha com microlitros ou poucos mililitros e testa muitas condições ao mesmo tempo. O biorreator convencional trabalha com litros ou mais e é usado para caracterização, validação e produção.

Quais parâmetros são controlados em um biorreator?

Os mais comuns são temperatura, pH, oxigênio dissolvido, agitação, vazão de gases, espuma, nível e alimentação de nutrientes. Sistemas mais completos também monitoram biomassa e gases de saída.

Qual é o tipo de biorreator mais usado?

O biorreator de tanque agitado. Ele combina boa mistura, controle preciso e um caminho de escalonamento bem conhecido, do laboratório à produção industrial.

O que significa um biorreator esterilizável in situ?

Significa que o vaso é esterilizado no próprio local de operação, por vapor ou aquecimento, sem precisar ser desmontado e levado à autoclave. É o método usado na indústria e também está disponível em alguns modelos de bancada.

Biorreator de vidro ou de aço inoxidável?

O vidro é comum em bancada, pois permite observar o cultivo e facilita o manuseio. O aço inoxidável predomina nas escalas piloto e industrial, onde são necessárias resistência mecânica, esterilização in situ e limpeza automatizada.

Por que o oxigênio é tão crítico em um biorreator?

Porque ele é essencial para organismos aeróbios, mas se dissolve pouco no meio de cultura. Sem transferência suficiente de oxigênio, o crescimento e a produção caem, especialmente em volumes maiores.

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