Adequação do sistema, eficiência de resposta e o que mudou na revisão de 2026
O que é a EP 2.2.44
A EP 2.2.44 é o capítulo geral da Farmacopeia Europeia dedicado à determinação de carbono orgânico total (TOC) em água para uso farmacêutico. O TOC é uma medida indireta das substâncias orgânicas presentes na água e também serve para monitorar o desempenho de diversas operações na preparação de medicamentos.
A característica que define o capítulo é metodológica: em vez de prescrever um método específico, ele descreve os procedimentos para qualificar o método escolhido e a interpretação dos resultados em ensaios limite. Existem diversos métodos aceitáveis para determinar TOC, e o capítulo deixa a escolha para o usuário, desde que a adequação seja demonstrada.
Consequência prática desse desenho: não existe equipamento automaticamente conforme à EP 2.2.44. A conformidade depende de demonstrar, no seu instrumento e com a sua água de reagente, que o sistema responde dentro dos critérios de adequação.
O que a análise de TOC mede, e o que não mede
O ensaio de TOC é não específico. Ele quantifica o carbono presente em qualquer composto orgânico na água, mas não identifica qual molécula está presente.
Isso não é limitação de projeto, e sim a razão de ser do ensaio: em água farmacêutica, o objetivo é detectar presença anômala de matéria orgânica, venha ela de resíduo de processo, de biofilme em degradação, de falha em resina de troca iônica ou de contaminação de manuseio.
Identificar a espécie química exige método específico. O TOC responde a uma pergunta anterior e mais barata: há carga orgânica acima do esperado neste sistema.
Princípio de medição
Os diferentes tipos de aparato usados para medir TOC em água farmacêutica compartilham o mesmo objetivo: oxidar completamente as moléculas orgânicas da amostra para produzir dióxido de carbono, medir a quantidade de CO2 gerado e, a partir disso, calcular a concentração de carbono na água.
Analisadores de grau farmacêutico normalmente usam luz ultravioleta para oxidar as moléculas orgânicas e medem a variação de condutividade da água causada pelo CO2 resultante.
O ponto crítico está na discriminação entre carbono orgânico e inorgânico, este último presente como carbonato. A norma admite duas abordagens:
- Medir o carbono inorgânico e subtraí-lo do carbono total, calculando TOC como TC menos TIC.
- Purgar o carbono inorgânico da amostra antes da oxidação.
A purga tem um efeito colateral registrado no próprio capítulo: ela pode arrastar também moléculas orgânicas voláteis. Esse carbono orgânico purgável deixa de ser contabilizado, o que precisa ser considerado quando o sistema tem histórico de compostos voláteis.
Requisito de aparato
O aparato utilizado deve discriminar entre carbono orgânico e inorgânico e ter limite de detecção de 0,05 mg ou menos de carbono por litro.
Esse é o primeiro filtro na seleção de instrumento. Analisadores de TOC industriais para água de processo geral frequentemente não atendem esse limite de detecção, e por isso não servem para aplicação compendial, mesmo que sejam adequados ao uso a que se destinam.
Adequação do sistema: sacarose e 1,4-benzoquinona
Este é o coração operacional do capítulo, e o ponto onde mais laboratórios erram.
O ensaio de adequação do sistema compara a resposta de duas soluções:
- Uma solução padrão, preparada com substância de oxidação fácil, tipicamente sacarose, em concentração ajustada para dar resposta instrumental correspondente ao limite de TOC a medir.
- Uma solução de adequação do sistema, preparada com substância de oxidação difícil, tipicamente 1,4-benzoquinona, que funciona como composto desafio.
A resposta da água de reagente é subtraída de cada uma dessas respostas, gerando respostas corrigidas. A partir delas se calcula a eficiência de resposta, dividindo a resposta corrigida da solução de adequação pela resposta corrigida da solução padrão e multiplicando por 100.
O critério de aceitação é eficiência de resposta entre 85% e 115%. Fora dessa faixa, o instrumento não é adequado para análise de TOC em água purificada e água para injetáveis, independentemente de quão bem ele esteja calibrado.
A lógica é elegante: se o instrumento oxida bem a sacarose mas não oxida a benzoquinona, ele vai subestimar TOC em amostras com matéria orgânica recalcitrante. O ensaio de adequação existe para expor exatamente esse ponto cego.
Água de reagente e o efeito do branco
A concentração máxima de carbono da água de reagente prevista nas monografias é de 100 ppb de carbono.
Há, porém, uma consideração prática relevante: quando a concentração da água de reagente fica abaixo de 50 ppb de carbono, obtém-se maior exatidão, por conta de valores mais baixos de branco de instrumento e de reagente.
Em operações que medem próximo ao limite, o branco deixa de ser detalhe e passa a ser determinante do resultado. Um branco alto comprime a margem entre a leitura e o critério de aceitação, gerando reprovações que são de água de reagente, não de amostra.
Interpretação do ensaio limite
O capítulo trata TOC como ensaio limite, não como quantificação absoluta com incerteza declarada.
A solução de ensaio está conforme se sua resposta não for maior que a resposta da solução padrão menos a resposta do controle de água. É uma comparação direta, e não um cálculo de concentração seguido de comparação com especificação.
Essa distinção importa na hora de escrever o POP e de definir o registro do resultado. Reportar TOC como valor numérico é prática comum e útil para tendência, mas a decisão de conformidade compendial se dá pela comparação de respostas descrita no capítulo.
Revisão Ph. Eur. 12.3: o que mudou
A Comissão da Farmacopeia Europeia adotou, em sua 182ª sessão, em junho de 2025, três textos revisados relacionados a águas farmacêuticas. Entre eles, o capítulo 2.2.44.
Os textos revisados foram publicados na Ph. Eur. 12.3 e entraram em vigor em 1º de julho de 2026. As mudanças relevantes são:
- Inclusão do Método B na seção geral do 2.2.44, aplicável a água estéril para injetáveis (SWFI).
- Substituição do ensaio de substâncias oxidáveis pelo ensaio de TOC para SWFI, na monografia 0169 (Water for Injections).
- Referência explícita ao Método A do capítulo 2.2.44 nas monografias 0169 e 0008.
- Limite de TOC especificado como 0,50 mg/L em vez de 0,5 mg/L, ajuste de precisão de algarismos significativos que reduz ambiguidade.
- Revisão da descrição do ensaio de condutividade nas monografias de água: a exatidão da medição passa a se basear no valor de condutividade esperado da solução de referência.
A substituição do ensaio de substâncias oxidáveis pelo TOC é a mudança de maior peso técnico. O TOC é reconhecido como método mais sensível e não seletivo, e representa passo relevante de harmonização internacional com USP, JP e outras farmacopeias.
EP 2.2.44 e USP 643: harmonização
A USP trata do mesmo tema no capítulo USP 643. Os dois documentos apresentam alto grau de convergência.
Os pontos comuns mais relevantes são:
- O mesmo ensaio de adequação do sistema com sacarose e 1,4-benzoquinona.
- A mesma faixa de eficiência de resposta, de 85% a 115%.
- O mesmo limite nominal de TOC, de 500 ppb ou 0,50 mg/L de carbono.
- A mesma concentração máxima de carbono na água de reagente, 100 ppb.
Essa convergência simplifica a vida de operações que atendem a múltiplos mercados: um único procedimento de adequação bem desenhado costuma satisfazer ambos os capítulos. Ainda assim, o POP deve citar explicitamente as duas referências, porque a demonstração de conformidade é feita contra o texto, não contra a semelhança entre textos.
Implicação para sistemas de água purificada e WFI
Desde que a Farmacopeia Europeia passou a permitir a produção de WFI por osmose reversa, e não apenas por destilação, o monitoramento de TOC e de condutividade ganhou peso adicional.
A destilação oferece uma barreira física robusta contra carga orgânica. Sistemas de membrana entregam qualidade equivalente quando bem projetados e operados, mas dependem mais fortemente de monitoramento contínuo para demonstrar que essa equivalência se mantém.
Na prática de operação de sistemas, os pontos de atenção são:
- Localização dos pontos de amostragem e representatividade em relação ao loop.
- Frequência de análise offline versus monitoramento online contínuo.
- Qualificação do analisador instalado em linha, com IQ, OQ e PQ documentados.
- Definição de limites de alerta e de ação abaixo do limite compendial.
- Tratamento de tendência, e não apenas de resultado pontual.
- Rastreabilidade dos padrões usados na adequação do sistema.
Para operações que envolvem calibração, qualificação de equipamentos e sistemas de purificação de água, esse conjunto define o escopo real do trabalho, muito além da simples aquisição do analisador.
Erros frequentes na aplicação do capítulo
Os desvios mais comuns encontrados em auditoria e em investigação de resultado fora de especificação são:
- Executar adequação do sistema apenas na instalação, e não em intervalos apropriados à frequência de medição.
- Usar água de reagente sem verificação do teor de carbono, tratando o branco como constante.
- Preparar as soluções padrão e de adequação sem rastreabilidade de padrão e sem registro de preparo.
- Confundir calibração do instrumento com adequação do sistema, que são atividades distintas com finalidades distintas.
- Manter POP citando a versão anterior do capítulo após a entrada em vigor da revisão.
- Ignorar o efeito de carbono orgânico purgável em sistemas com histórico de compostos voláteis.
Nenhum desses pontos é exótico. Todos derivam de tratar o TOC como leitura de instrumento, em vez de tratá-lo como ensaio compendial com requisitos de qualificação próprios.